Clinical and mutational spectrum of Colombian patients with Pelizaeus Merzbacher Disease / Heterogeneidad clínica y mutacional en pacientes colombianos con Pelizaeus Merzbacher

Abstract Case Presentation: Pelizaeus Merzbacher Disease (PMD) is an X-linked developmental defect of myelination that causes childhood chronic spastic encephalopathy. Its genetic etiology can be either a duplication (or other gene dosage alterations) or a punctual mutation at the PLP1 locus. Clinically, it presents with developmental delay, nystagmus and, spasticity, supported by neuroimaging in which the defect of myelination is evident. We present a series of seven Colombian patients diagnosed with this leucodystrophy, describing their genotypic and phenotypic characteristics and heterogeneity. Clinical Findings: All patients included were male, 6 months to 16 years of age. Mean age at onset of symptoms was 8 months. Mean age at diagnosis was 5 years 5 months, being classic PMD most frequently diagnosed, as compared to the connatal phenotype. All cases had a primary diagnosis of developmental delay on 100%, and in 28.7% of cases, early onset nystagmus was described. 85.7% of patients had spasticity, 71.4% cerebellar signs, 57.0% hypotonia, and 28.5% had an abnormal movement disorder. Only three patients were able to achieve gait, though altered. In the two patients who had a diagnosis of connatal PMD maturational ages in danger zones according to the WHO Abbreviated Scale of Psychosocial Development were documented. All cases had abnormalities in neuroimages. Molecular Analysis and Results: Molecular studies were used in the majority of the cases to confirm the diagnosis (85.7 %). For two cases molecular confirmation was not considered necessary given their affected male brothers had already been tested. PLP1 gene dosage alterations (duplications) were found in 28.5 % of the patients (two siblings), whereas three different single nucleotide variants were detected. Clinical Relevance: According to these findings, as authors we propose the diagnostic algorithm in Colombian population to begin on a high clinical suspicion, followed by paraclinical extension, moving on to the molecular confirmation by using approaches to simultaneously sequence the PLP1 gene in order to detect point mutations and in/dels and performing a copy number variation analysis for the detection of gene dosage alterations.

Resumen Descripción del caso: La enfermedad de Pelizaeus Merzbacher es una leucodistrofia ligada al X que causa encefalopatía espástica crónica en la infancia. Su etiología es genética, por duplicaciones u otros trastornos de la dosis génica o mutaciones puntuales del gen PLP1, lo que condiciona la formación anormal de las vainas de mielina principalmente en el sistema nervioso central. Clínicamente se caracteriza por un cuadro de retardo del neurodesarrollo, nistagmus y espasticidad, con neuroimágenes que evidencian la dismielinización. Presentamos una serie de siete casos colombianos con esta leucodistrofica en la que describimos fenotípica y genotípicamente la heterogeneidad de esta enfermedad en nuestra población. Hallazgos clínicos: Todos los pacientes analizados fueron de sexo masculino, con edad promedio de inicio de síntomas hacia los ocho meses de vida. La edad media al diagnóstico fue de 5 años 5 meses, siendo más frecuente el diagnóstico de PMD clásica que el tipo connatal. Se describe retardo del desarrollo motor en el 100% de los casos, acompañado de nistagmus en el 28.7%. 85.7% de los casos tenía algún grado de espasticidad, 71.4 % signos cerebelosos, 57.0% hipotonía, y hasta en 28.5% se evidenciaron movimientos anormales. Solo tres pacientes lograron marcha, aunque patológica. En los dos pacientes con la forma connatal se documentó una edad maduracional motora en el rango de Alerta, de acuerdo a la escala abreviada del desarrollo de la OMS. En todos los casos se detectó algún tipo de anormalidad en el estudio imagenológico cerebral. Estudios Moleculares y Resultados: El diagnóstico molecular se empleó en la mayoría de los casos (85.7%), encontrando alteraciones en la dosis génica en el 28.5% y tres diferentes mutaciones puntuales. Relevancia clínica: Dados los hallazgos en los resultados del estudio molecular, sugerimos que en el abordaje diagnóstico confirmatorio para la población colombiana se debería contemplar en un mismo tiempo tanto la secuenciación como el estudio de variantes del número de copias del gen afectado, contrario a lo sugerido en literatura mundial en la que se inicia con estudio para duplicación / deleción.

Isocromosoma Xq en mosaico y microduplicación 17pl3. 3pl3. 2 en una paciente con síndrome de Turner y catarata congénita / Mosaic isochromosome Xq and microduplication 17p13. 3p13. 2 in a patient with Turner syndrome and congenital cataract

La combinación del síndrome de Turner con otros trastornos genéticos, como la catarata congénita, ha sido reportada. Sin embargo, su asociación con una forma de catarata nuclear congénita con herencia autosómica dominante y penetrancia incompleta no ha sido reportada previamente en la literatura. Tampoco existen reportes de su presentación junto con rearreglos en el cromosoma 17. A continuación, presentamos el excepcional caso de una paciente con una constelación de anomalías mayores y menores, diagnosticada con síndrome de Turner en mosaico por isocromosoma Xq, asociado a una microduplicación 17p13.3p13.2, quien además presenta catarata nuclear congénita bilateral de herencia autosómica dominante con penetrancia incompleta. Se realiza una revisión acerca del origen y la causa de estas alteraciones genéticas y una aproximación a la hipótesis de la patogénesis de la asociación de dos de estos trastornos genéticos en una misma paciente.

The combination of Turner syndrome with other genetic disorders such as congenital cataract has been reported, but its association with a congenital form with autosomal dominant inheritance and incomplete penetrance has not been previously reported in the literature. There are no reports on its presentations with rearrangements on chromosome 17. We report the exceptional case of a 20 months old girl with a constellation of major and minor anomalies, diagnosed with mosaic Turner syndrome by isochromosome Xq associated with a microduplication 17p13.3p13.2, who also had bilateral congenital nuclear cataract autosomal dominant with incomplete penetrance. We reviewed in the literature the origin and cause of these genetic alterations and we provided an approach to the hypothesis of the pathogenesis of the association of two of these genetic disorders in the same patient.

Síndrome de Mowat – Wilson, primer caso reportado en Colombia: Importancia de un estudio ampliado por genética / Mowat - Wilson syndrome, first case reported in Colombia: Importance of expanded by genetic study

El Síndrome de Mowat - Wilson (SMW), es una rara enfermedad genética con prevalencia desconocida, hasta el año 2010 habían sido descritos 180 casos en la literatura mundial indexada. Los pacientes con SMW presentan un fenotipo característico dado por: frente amplia y abombada, hipoplasia mediofacial, hipertelorismo ocular, nariz y columnela prominentes, asociado a compromiso neurológico (epilepsia, retardo en neurodesarrollo y mental) y enfermedad de Hirschsprung, que ha sido descrita solo en algunos casos. (1,2) El SMW se origina por mutaciones puntuales en el gen ZEB2 y hasta en el 17% de los casos se presenta por deleciones submicroscópicas que comprometen la región cromosómica 2q22.3 donde se localiza este gen (3). El gen ZEB2 es determinante en la diferenciación de las células derivadas de la cresta neural y sistema nervioso central lo cual explicaría el fenotipo neurológico. Los autores describimos el primer caso de SMW en población Colombiana, causado por microdeleción de novo de la región cromosómica 2q22.2, resaltando así la importancia de un completo estudio citogenético – molecular para pacientes con alta sospecha de síndromes de microdeleción (1,3).

Mowat – Wilson Syndrome (MWS), is a rare disease the prevalence is currently unknown approximately 180 cases had been reported until 2010. MWS patients exhibit a characteristic phenotype given by, high forehead, frontal bossing, midface hypoplasia, ocular hypertelorism, prominent nose and columella associated with neurological involvement (epilepsy and moderate to severe intellectual deficiency) and Hirschsprung disease, which has been described only in some cases (1,2). MWS is caused by mutations in the gene ZEB2 and up to 17% of the cases presented by submicroscopic deletions that compromise 2q22.3 chromosomal region where this gene is located (3). ZEB2 is critical for the differentiation of cells derived from the neural crest and central nervous system which would explain the neurological phenotype. We describe the first case of MWS in Colombian caused by de novo microdeletion of chromosome 2q22.2 region, We highlighted the importance of a complete cytogenetic and molecular study in patients with high suspected of microdeletion syndromes (1,3).

Acondrogénesis tipo IA: reporte de caso / Type IA achondrogenesis: case report

La acondrogénesis tipo IA (#MIM 200600) es una rara y letal displasia esquelética, caracterizada por un grave retardo de la osificación, con modo de herencia autosómico recesivo. Hasta el momento se desconocen sus bases moleculares. En este artículo se reporta el caso de un feto de sexo femenino, de 23 semanas de edad de gestación, de padres no consanguíneos, con diagnóstico ecográfico de hipoplasia torácica, hipoplasia pulmonar, costillas cortas con múltiples fracturas, micromelia grave, hipocalcificación y fractura de huesos largos, pies en varo y manos en garra. En el estudio microscópico se evidencia untrastorno de osificación endocondral. La acondrogénesis pertenece a la forma más crónica de condrodisplasias humanas invariablemente letales. Las bases bioquímicas y molecularesno son claras en la acondrogénesis tipo IA, ya que el diagnóstico se basa en la integración de estudios radiológicos e histológicos en cada caso específico, por lo cual se considera que el caso presentado corresponde a acondrogénesis tipo IA.

Consulta de genética médica en un hospital de segundo nivel en Colombia: impacto médico y social / Medical genetics clinic in a hospital of second level in Colombia: medical and social impact

Objetivo: analizar los grados de discapacidad y las implicaciones médicas, sociales y económicas de las anomalías congénitas y las enfermedades genéticas en los pacientes de consulta de genética médica de un hospital de segundo nivel de atención en Colombia. Conclusiones: los autores planteamos la posibilidad de llevar a hospitales de segundo nivel de atención médica el ejercicio de la genética clínica, debido a que la enfermedad congénita y genética es frecuente, requiere un temprano diagnóstico y oportuno tratamiento, impacta de manera importante en la salud pública y hace necesario afrontar el proceso de transición epidemiológica desde todos los frentes, llamando la atención de entes territoriales y gubernamentales demostrando la importancia de servicios adecuados de genética clínica.

Objective: Analyze the degree of disability and the medical, social and economic impact of congenital anomalies and genetic diseases in patients acceding medical genetic consultation in a second level health care hospital in Colombia.Conclusions: The authors expose the possibility that second level health care hospitals could increase the practice of clinical genetics, due to the fact that, congenital and genetic diseases are common and require early diagnosis and opportune treatment. This will also have a significant impact on public health and must face the transition process of a complete epidemiological evaluation, calling the attention of local and government authorities to show the importance of adequate clinical genetic services.

Distrofia muscular congénita: reporte de caso y revisión de la literatura / Congenital muscular dystrophy: case report and review of the literature

Las distrofias musculares congénitas son entidades con herencia autosómica recesiva. Se clasifican en las que comprometen el sistema nervioso central y las que no lo hacen (forma clásica). Este último grupo se subdivide en distrofias sin déficit de merosina y con déficit de merosina. Se reporta el caso de un paciente con hipotonía grave, contracturas articulares y compromiso de la sustancia blanca del sistema nervioso central. Se considera el diagnóstico de distrofia muscular congénita con posible déficit de merosina.

Congenital muscular dystrophies are autosomal recessive inherited disorders. There are two categories depending on the structural involvement of the central nervous system. The classic form of congenital muscular dystrophy can be subdivided into two groups the merosin-negative and merosin-positive. We describe the case of a patient with severe hypotonia, joint contractures and white matter changes in the central nervous system, the authors considered to be a case of merosindeficient congenital muscular dystrophy.

Descripción de la muestra del banco de ADN de recién nacidos con malformaciones congénitas / Description of the DNA sample bank about congenital malformations

Objetivos. Este artículo describe una muestra de recién nacidos con malformaciones congénitas a quienes se les tomó muestra de mucosa oral mediante la técnica de hisopado bucal. Se hizo lo anterior con el fin de generar un banco de ADN, de manera que exista la posibilidad de acceder al material genético para investigaciones moleculares de malformaciones congénitas. Métodos. Siguiendo la metodología del Estudio Colaborativo Latinoamericano de Malformaciones Congénitas (ECLAMC), se examinaron los recién nacidos de dos hospitales de Bogotá, el Hospital Universitario San Ignacio y la Fundación Clínica Emmanuel, durante el periodo comprendido entre el 1º de agosto de 2007 y el 31 de julio de 2008. Para la extracción del ADN, se tomaron muestras de mucosa oral mediante la técnica de hisopado bucal y el ADN se almacenó a -20°C en el Instituto de Genética Humana de la Pontificia Universidad Javeriana. Resultados. Se registraron 6.219 nacimientos, de los cuales, 213 niños nacieron con alguna malformación congénita; de éstos, a 125 se les tomó muestra de hisopado bucal. En la población general, la mayoría de nacimientos registrados fueron de sexo masculino (51,6%). Sin embargo, la muestra presentó una mayor tendencia hacia pacientes femeninos (53,6%Se registraron dos casos de mortinatos en la muestra (1,6%). La mortalidad de los pacientes con malformaciones se aumentó a 7 casos (5,6%) al momento del alta. No se encontró una diferencia importante en la edad materna al momento de la gestación, entre la población general y la muestra (promedio de 26,89 años y 27,06 años, respectivamente). La malformación que se observó con mayor frecuencia fueron las deformidades congénitas del pie (16,8%), seguida de la cardiopatía (6,4% del total de las malformaciones) y la polidactilia (5,6%)...

Objective: To describe a sample of newborns with congenital malformations that were part of a surveillance program. DNA samples were taken from this patient´s oral mucosa using buccal swabs with the purpose of creating a DNA bank for the future molecular investigation of congenital anomalies.Methods: Following the methodology of the Latin American Collaborative Study of CongenitalMalformations (ECLAMC), we evaluated all newborns from August 1, 2007 to July 31, 2008 that were born in two hospitals in Bogotá- Colombia: Hospital Universitario San Ignacio and Fundaci ón Clínica Emmanuel. For the extraction of DNA, samples were taken from the newborn´s oral mucosa using buccal swabs and they werestoraged at a -20°C temperature at the Human Genetic Institute of the Pontificia Universidad Javeriana.Results: From August 1, 2007 to July 31, 2008, 6219 births were registered; 213 of which had a congenital malformation. Samples of DNA were taken from 125 malformed newborns, using buccal swabs. 51% of the infants were males, and 48% were females, but in the sampled babies, females predominated (53,6%). Two cases of stillbirths were registered (1,6%). We found no difference when comparing the general population´s maternal age at the moment of birth with the sample´s maternal age at the moment of birth (average, 26, 89 and 27, 09 years, respectively).The most frequent anomalies observed were: Malformations of the feet (16,8%), cardiopathies (6.4%) and polydactyly (5,6%).Conclusions: Samples taken from oral mucosa using buccal swabs represent an easy and noninvasive method for the extraction of DNA and the creation of a DNA bank that will contribute for the future molecular research of congenital anomalies...